1/1/2015 - 31/12/2018
La terapia génica constituye una estrategia interventiva promisoria, aunque poco explorada, para el abordaje de disfunciones del sistema nervioso central asociadas al envejecimiento. En años recientes, hemos ganando una creciente experiencia en la aplicación de la terapia génica en el sistema neuroendócrino senil. La presente propuesta aborda la implementación de terapia génica protectora en dos modelos animales de envejecimiento. Uno es el ratón congénitamente atímico (nude) hembra que constituye un modelo de envejecimiento reproductivo acelerado (particularmente a nivel ovárico), en el que se aplicará terapia génica neonatal para el péptido tímico timulina. El segundo modelo está enfoncado en el envejecimiento neuroendócrino de la rata hembra senil, que presenta una degeneración de las neuronas dopaminérgicas hipotalámicas (TIDA). En este modelo se implementará terapia génica protectora con el gen de la timulina y con el gen del insulin-like growth factor-I (IGF-I). Los objetivos específicos son: A) Completar la construcción de vectores adenovirales bidireccionales regulables helper-dependent (HD-RAd) para la expresión de largo plazo del IGF-I y de timulina. B) Implementar terapia génica neonatal para timulina en ratones nude a fin de determinar si esta intervención previene las disfunciones neuroendócrinas y ováricas que surgen en este mutante a partir de la pubertad. C) Implementar terapia génica sistémica de largo plazo para timulina en ratas hembras premenopáusicas a fin de diferir las alteraciones neuroendócrinas y ováricas asociadas a la menopausia. d) Implement long-term gene therapy for IGF-I in the hypothalamus of female rats to postpone premenopausal neuroendocrine and ovarian changes associated with menopause. E) Implementar terapia génica preventiva de largo plazo para IGF-I en hipotálamo de ratas hembras viejas (24 meses) para prolongar la funcionalidad de las neuronas TIDA, que típicamente degeneran en la hembra senil causando hiperprolactinemia crónica. Con estos estudios se espera clarificar si la timulina y/o el IGF-I poseen, a través de efectos tróficos sobre las neuronas GnRHérgicas y/o TIDA del hipotálamo, relevancia en el mantenimiento de la función reproductiva en la rata hembra adulta y si la reducción de sus niveles con la edad juega un rol causal en el cese de la función reproductiva.