1/1/2016 - 31/12/2017
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. Específicamente en Argentina, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer ha estimado que durante el año 2008, se produjeron 104.859 casos nuevos de tumores malignos. Esta estimación corresponde para ambos sexos a una incidencia de 206 casos nuevos por año cada 100.000 habitantes. Estas estimas determinan que, en relación al resto del mundo, la Argentina se encuentre en un nivel medio-alto de incidencia de cáncer. De esto surge la necesidad de implementar nuevas alternativas terapéuticas contra esta enfermedad. En los últimos años se han estado desarrollando inmunotoxinas (ITs) para el tratamiento del cáncer. Las ITs son quimeras compuestas por un ligando de unión a la célula, como un anticuerpo monoclonal (mAb) o un factor de crecimiento acoplado a una toxina o porción de la misma; de manera tal que se dirige específicamente la actividad lítica de la toxina contra las células cancerosas, al utilizar mAb contra antígenos que se sobreexpresan en la membrana de estas células. En los tumores sólidos las uniones celulares son más fuertes, estando las células más densamente empaquetadas, por lo que la penetración hacia el tumor es uno de los problemas a superar. Por otra parte, los pacientes con tumores sólidos están menos inmunosuprimidos y por lo tanto presentan más probabilidades de producir anticuerpos neutralizantes contra la toxina, lo que limita el número de ciclos que se pueden administrar. Las construcciones de IT empleando toxinas formadoras de poros puede ser una alternativa para superar estos inconvenientes, ya que no necesitan ser internalizadas. Además, este tipo de IT puede potenciar los efectos de los agentes quimioterapéuticos y drogas anti-cáncer ya que facilitaría el acceso de los mismos al interior celular, pudiendo incluso revertir casos de multiresistencia a drogas. Considerando que las ITs de tercera generación; que son aquellas quimeras formadas por una porción de toxina con actividad citotóxica y por la porción variable de un mAb contra una proteína de membrana que se sobreexpresa en células cancerígenas, son las ITs que han tenido éxito en ensayos clínicos, se propone como objetivo general de este proyecto: Diseñar una inmunotoxina cuyo componente tóxico sea un péptido de la región N-terminal de HlyA de E. coli.