1/1/2018 - 31/12/2022
La sobrecarga hemodinámica genera hipertrofia cardíaca (HC). Cuando ocurre en respuesta a enfermedad cardiovascular (por ej. hipertensión arterial) se produce un remodelamiento patológico del miocardio conocido como HC patológica (HCP), que conlleva aumento de la fibrosis, disminución de la densidad capilar y re-expresión del patrón genético fetal. Sin embargo, cuando la HC es la adaptación favorable a un aumento del trabajo cardíaco en situaciones fisiológicas (atletas entrenados), se la denomina ?fisiológica? (HCF), la cual no modifica la fibrosis y además aumenta la densidad capilar permitiendo preservar o aun mejorar la función contráctil sin causar ni contribuir al desarrollo de enfermedad. Por el contrario, la HCP es uno de los principales factores independientes de riesgo cardiovascular. En sentido estricto, se ha sugerido que existiría una HC apropiada cuando alcanza para compensar el estrés parietal, e inapropiada cuando excede ese límite predisponiendo a la falla funcional. La caracterización de las vías de señalización que la generan constituye un paso clave en la búsqueda de alternativas terapéuticas para prevenir su excesivo desarrollo. Diversos estudios han demostrado que la angiotensina II (AngII), conocido agente prohipertrofiante, es producida y liberada por el miocardio ante una sobrecarga hemodinámica (estiramiento de su pared), desencadenando en el propio cardiomiocito vías de señalización que involucran la transactivación del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) por parte del receptor de mineralocorticoides, y estrés oxidativo, provocando activación del intercambiador Na+/H+ miocárdico (NHE1). La hiperactividad del NHE1 aumenta la concentración intracelular de Na+ y consecuentemente la de Ca2+, generando en lo inmediato aumento de contractilidad, pero si se sostiene en el tiempo desencadenará HCP. Este Proyecto pretende utilizar todo el conocimiento previo sobre el tema para desarrollar nuevas alternativas terapéuticas para prevenirla/revertirla. Para ello hemos ideado 3 estrategias. La primera, probar que el silenciamiento del EGFR mediante RNA de interferencia es capaz de prevenir la HCP inducida por AngII. La segunda, probar en un modelo genético de HCP por hipertensión arterial que el sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa 5A) tiene acción anihipertrofiante. La tercera demostrar que el entrenamiento físico aeróbico es capaz de evitar el remodelado cardíaco patológico inducido por estimulación beta-adrenérgica.