1/1/2019 - 31/12/2023
La Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda patología neurodegenerativa más frecuente y afecta a más del 1% de la población mayor de 60 años. Se caracteriza por una pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas, principalmente en la substantia nigra, lo que origina los síntomas motores característicos. Los cerebros de pacientes con EP presentan inclusiones citoplasmáticas amiloides, conocidos como cuerpos y neuritas de Lewy; y cuyo componente mayoritario es la proteína alfa-Sinucleína (aSyn). Con la excepción de un conjunto de síntomas no excluyentes, no existe hoy un ensayo o estudio que permita diagnosticar esta enfermedad de forma certera, así como tampoco para monitorear a los pacientes. El diagnóstico se sospecha por la respuesta positiva a la administración de levodopa, un precursor de dopamina. Pero el diagnóstico sólo puede confirmarse post mortem mediante la observación de las inclusiones de Lewy.Algunos de los genes PARK, incluido SNCA que codifica para aSyn, se asocian a formas de presentación temprana de EP y una herencia dominante. Sin embargo, se reconoce una fuerte influencia de agentes exógenos en todos los casos, vinculados principalmente al estrés oxidativo y a la disfunción mitocondrial, como puede ser la exposición a herbicidas o a metales. Se ha propuesto que el estrés oxidativo también podría ser promovido por una reacción inflamatoria descontrolada, lo que se correlaciona con su frecuente aparición a edad avanzada. En la mayoría de los casos, aSyn no presenta alteraciones en su secuencia y, sin embargo, en algún punto del proceso patológico adquiere una función tóxica que mediaría y promovería el avance de la enfermedad, incluida su diseminación a células vecinas y otras regiones del cerebro. En este proyecto nos proponemos estudiar el rol de las modificaciones postraduccionales (PTMs) de aSyn como una fuente de variación funcional, en particular aquellas relacionadas a situaciones de estrés, y que pueden estar asociadas a eventos moleculares que gatillan el desarrollo y progreso de la EP. La identificación de PTMs con actividad tóxica aumentada permitirá la generación de herramientas para su detección en muestras biológicas y el diagnóstico precoz de EP. Por otro lado, se analizará el rol regulatorio de los ácidos grasos libres, principalmente los de la serie n-6 y n-3, como moduladores de la respuesta inflamatoria y la sobrevida neuronal, como un posible blanco terapéutico para frenar, enlentecer o prevenir el desarrollo de EP.