1/1/2023 - 31/12/2026
La sobrecarga hemodinámica en el marco de enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial, post infarto de miocardio) genera hipertrofia cardíaca patológica (HC). La HC se acompaña con fibrosis intersticial, menor densidad capilar y reexpresión de genes fetales, predisponiendo a insuficiencia cardíaca y muerte. Los intentos por prevenir su desarrollo no han sido muy satisfactorios, en parte porque el mecanismo exacto que la produce no está plenamente dilucidado. La caracterización de sus vías de señalización es crucial para la búsqueda de alternativas terapéuticas efectivas. Se sabe que la hiperactividad del intercambiador Na+/H+ miocárdico (NHE1) al provocar aumento de Na+ y seguidamente de Ca2+ intracelular es clave para disparar señales hipertrofiantes. Es sabido también que la sobrecarga hemodinámica provoca estiramiento de la pared ventricular promoviendo liberación de factores hipertrofiantes (Angiotensina II, Endotelina y probablemente Aldosterona), que a través de una compleja señalización producen aumento de especies reactivas del oxígeno (ROS) que finalmente activan al NHE1. El aumento de Ca2+ post-estiramiento es importante en lo inmediato para adaptar la contractilidad a nuevas condiciones hemodinámicas, pero puede generar HC si el estímulo mecánico se sostiene crónicamente. Las ROS se han vinculado al desarrollo de HC, dado que reaccionan con componentes celulares promoviendo daño estructural, pérdida de integridad celular y de funciones básicas, conduciendo a inestabilidad genómica. Nuestro objetivo es comprender con más detalle el papel que juegan las ROS y los mecanismos antioxidantes en el desarrollo de HC. Usaremos un modelo de sobrecarga hemodinámica en ratón por constricción de la aorta transversa (TAC). Se usarán ratones que sobreexpresan tioredoxina (TRX), enzima clave en la respuesta antioxidante del organismo. La idea es que aumentar la capacidad antioxidante debiera mitigar la HC. El Proyecto incluye ensayos en la línea celular H9c2, utilización de antioxidantes vía oral, y silenciamiento génico específico de proteínas ligadas a producción de ROS. Además, se abordará el rol de las ROS desde otra aproximación, estudiando los efectos de una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega 3 (AG-omega3) en ratas SHR, modelo de HC (por hipertensión arterial) con hiperactividad del NHE1. La idea es que la suplementación con AG-omega3 prevendría la hiperactivación del NHE1 por disminución de ROS, mitigando la HC.