1/1/2023 - 31/12/2026
El presente proyecto propone investigar tanto aspectos mecanísticos como traslacionales relacionados a los efectos que el Istaroxime tiene sobre el corazón. Este es un fármaco con propiedades inotrópicas y lusitrópicas demostradas, que además tiene propiedades antineoplásicas. En este contexto y basados en nuestra experiencia en el estudio de los glucósidos cardiotónicos, que comparten con el istaroxime la capacidad de inhibir a la Na+/K+ ATPasa, planteamos evaluar el potencial cardiotóxico del istaroxime. Nuestra hipótesis propone que el istaroxime es menos cardiotóxico que los glucósidos cardiotónicos tanto en corazones normales como insuficientes y que esto puede explicarse, al menos parcialmente, por el hecho de que istaroxime no promueve la activación de la quinasa dependiente de calcio y calmodulina tipo II (CaMKII), lo que es apoyado por nuestros resultados preliminares. Proponemos a su vez determinar si el istaroxime induce inflamación en el tejido cardíaco tal como lo hacen los glucósidos cardiotónicos. Nuestra hipótesis en este sentido es que no induce inflamación al no activar a la CaMKII. Finalmente, proponemos evaluar la eficacia del istaroxime para mejorar la función cardíaca en un contexto de insuficiencia cardíaca aguda inducida por sepsis y en un modelo de insuficiencia cardíaca crónica de cardiomiopatía diabética. Tanto la sepsis como la diabetes son condiciones clínicas de gran impacto sanitario en las que la disfunción cardíaca condiciona la evolución clínica, sin embargo, no hay actualmente abordajes terapéuticos que impidan el deterioro de la función cardíaca en estas entidades. El istaroxime, que cuenta con evidencia clínica prometedora para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, no ha sido evaluado ni en modelos de sepsis ni de diabetes. En general, esperamos que este proyecto aporte evidencias sólidas que permitan determinar que el uso a largo plazo de istaroxime no genera cardiotoxicidad e inflamación, utilizando tanto modelos animales como cardiomiocitos humanos en el marco de una colaboración con investigadores alemanes. A su vez esperamos aportar evidencias que permitan extender el uso potencial de esta droga en contextos de insuficiencia cardíaca séptica y cardiomiopatía diabética.