1/1/2023 - 31/12/2026
El objetivo general es analizar los mecanismos subyacentes al riesgo isquémico coronario bajo alteraciones tiroideas, envejecimiento, y gonadectomía, así como a estrategias cardioprotectoras preventivas de disfunción. Se generan diversos modelos de ratas hipertiroideas (HiperT, por administración s.c. de T3), hipotiroideas (HipoT, por administración de metimazol oral) ambos durante 2 semanas, ratas seniles (>20 meses de edad), y controles de rata eutiroidea jóvenes (C) y gonadectomizadas (GnX) de ambos sexos. Continuaremos evaluando los mecanismos cardioprotectores de: beta-bloqueantes de tercera generación (nebivolol y carvedilol) en ratas HiperT y C; amiodarona y dronedarona en ratas HipoT y C. En ratas seniles y jóvenes de ambos sexos (C y GnX) evaluaremos diferencias entre envejecimiento y deficiencia hormonal, y los mecanismos subyacentes a la cardioprotección de isoflavonas de soja, y de extractos de plantas medicinales que las contienen (harina de maca, lúpulo y salvia). Luego del tratamiento in vivo, el corazón es aislado, se perfunden las coronarias, y se introduce en un calorímetro de flujo, se estabiliza y trata con herramientas farmacológicas selectivas para caracterizar mecanismos, y se exponen a un cierto modelo de atontamiento moderado o severo (sin o con infarto) por isquemia/reperfusión (I/R). Las mediciones mecánico-calorimétricas se integrarán con mediciones bioquímicas (antioxidante y proteínas por western-blot) para identificar vías celulares cardioprotectoras, y uso de fluoróforos con microscopía confocal en cardiomiocitos aislados para estimar cambios de [Ca2+] citosólico y mitocondrial, así como polaridad mitocondrial. El objetivo general de los protocolos es caracterizar los mecanismos subyacentes a la disfunción o a la cardioprotección (sobrecarga de Ca mitocondrial, vías antiapoptóticas PI3K/Akt, PKC, iNOS, Bcl y Bax, vías oxidativas). Se aplica la calorimetría a la interpretación de la disfunción cardíaca post-isquémica y de la economía muscular, así como la caracterización funcional farmacológica de los mecanismos involucrados en I/R, mientras los western-blot y cardiomiocitos complementarán la comprensión de los mecanismos subyacentes. El plan contribuirá a conocer los mecanismos de estos factores de riesgo en la disfunción isquémica y de los tratamientos subagudos con beta-bloqueantes de tercera generación, antiarrítmicos o drogas con riesgo tiroideo, y plantas que poseen fitoestrógenos.