1/1/2017 - 31/12/2018
Los canales de calcio operados por voltaje (CaV) son estructuras claves en la función neuronal ya que controlan la transcripción génica y las cascadas de se?alización que dependen del calcio, a nivel axonal participan del potencial de acción mientras que a nivel pre-sináptico son fundamentales para instrumentar la traducción de la se?al eléctrica que arriba a la terminal como potenciales de acción en una se?al química, la liberación precisa de neurotransmisores contenidos en vesículas sinápticas. Por lo tanto, resulta crítico controlar la actividad y cantidad de CaV presentes en las neuronas. Una manera de hacerlo es mediante las cascadas activadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR). En particular, los CaV pre-sinápticos son inhibidos en forma muy eficiente por muchos GPCRs cuyos agonistas son neurotransmisores. Recientemente se ha encontrado que algunos GPCRs pueden modular el tráfico de los CaV desde el retículo endoplásmico (RE) hacia la membrana plasmática (MP) o desde la MP hacia el sistema de endosomas, en un proceso de internalización. Sin embargo, el mecanismo normal del tráfico de los CaV y su regulación son incógnitas en el campo de las neurociencias.Recientemente, hemos descubierto una forma no convencional de regulación de los CaV mediada por la actividad constitutiva -independiente de la unión de agonista- del receptor de ghrelina (GHSR1a) sobre los canales presinapticos. En este trabajo mostramos, además, que dicha inhibición involucra una reducción de la densidad de CaV en la MP y que esta disminución impacta sobre la liberación de neurotransmisores en cultivos neuronales. Las implicancias fisiológicas de esta forma de regulación de los CaV son desconocidas, en parte, porque la relevancia fisiológica de la actividad constitutiva del receptor de ghrelina es poco clara. Se ha sugerido que la actividad de GHSR1a independiente de ghrelina tiene impacto en las zonas del cerebro donde la hormona plasmática no accede, como el hipocampo. Basados en en resultados preliminares formulamos el siguiente objetivo general: Estudiar este nuevo mecanismo de regulación de la densidad de CaV neuronales mediado por la actividad constitutiva de GHSR1a. Proponemos, además, estudiar el impacto funcional de este efecto de la actividad constitutiva del GHSR1a sobre la función de áreas del cerebro con difícil acceso a ghrelina periférica.