1/1/2022 - 31/12/2025
El proyecto esta focalizado en las siguientes dos líneas de trabajo que tienen como factor común el estudio de canales iónicos operados por voltaje como blancos de acción farmacológica y su impacto en la regulación del potencial de membrana celular en diferentes patologías:1. El canal de protones voltaje-operado (Hv1) como blanco farmacológico en la inducción de apoptosis por acidificación en células tumorales: este canal presenta una alta selectividad a los H+ y su actividad es sensible a los cambios del potencial de la membrana y del pH intra y extracelular, permitiendo una rápida extrusión de H+ sin costo de energía metabólica. Presenta dos variantes estructurales (la variante larga y la corta asociada a un mayor poder proliferativo. Conociendo el hecho de que en la transformación tumoral uno de los parámetros desregulado es el pH y que este evento puede incrementar la actividad y expresión de otras proteínas oncogénicas, una mayor expresión y/o actividad del canal le brindarán a la célula tumoral una vía eficiente para compensar la producción exacerbada de H+ característica de las células tumorales, otorgando así una ventaja de escape de la apoptosis y una mayor posibilidad de expansión. Nuestro objetivo es plantear una nueva estrategia de inducción de muerte celular por acidosis selectiva para las células tumorales basada en la expresión y/o actividad diferencial de las variantes estructurales del canal Hv1. Esta estrategia podría potenciar la actividad de agentes citotóxicos ya establecidos en la clínica.2. La subunidad accesoria β4 del canal de potasio operado por voltaje de tipo BK como blanco farmacologíco de acción selectiva para el tratamiento de la epilepsia: el objetivo general de esta línea de trabajo consiste en contribuir a la búsqueda de nuevos fármacos antiepiléticos, que apunten a nuevas dianas terapéuticas menos ubicuas que las actuales y con relevancia funcional en las zonas o los tipos neuronales afectados en la patología. De esta manera esperamos encontrar fármacos que posean nuevos mecanismos de acción para el tratamiento de la epilepsia con una reducción en la incidencia de efectos adversos. Específicamente, proponemos centrarnos en el canal de K+ voltaje-dependiente (BK) asociado a la subunidad β4 que se expresa en el sistema nervioso central (SNC) y su función tiene relevancia tanto en la modulación de la forma y duración del potencial de acción, como a nivel sináptico regulando la liberación de neurotransmisores.