1/1/2022 - 31/12/2023
Desbalances en el nivel de expresión del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) contribuyen a la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, en la actualidad restan conocer los mecanismos involucrados en la función de los receptores de dopamina y en sus alteraciones en estados patológicos. Las neuronas piramidales de la corteza prefrontal (CPF), un área que controla procesos cognitivos complejos como la memoria de trabajo, expresan D1R en altos niveles. D1R presenta actividad constitutiva elevada pero los efectos fisiológicos de dicha actividad no han sido estudiados. Nosotros consideramos que la actividad constitutiva de D1R podría ser un nexo entre cambios en su nivel de expresión y estados patológicos. En las neuronas glutamatérgicas de la CPF se demostró que los canales de calcio tipo CaV2.2 tienen una distribución atípica dada por una alta densidad de canales en las dendritas y el soma pudiendo contribuir a funciones postsinápticas. Un dato clave para nuestra propuesta es que la co-expresión de D1R contribuye a la alta densidad de los CaV2.2 en neuronas de la CPF y se postuló que esto se debe a una interacción física entre D1R y CaV2.2. Nosotros exploramos aquí el rol fisiológico de la actividad constitutiva de D1R en este efecto. En los resultados preliminares de esta propuesta mostramos que es necesario que D1R esté constitutivamente activo para aumentar la densidad de los CaV2.2 en células HEK transfectadas y que disminuir la actividad constitutiva de D1R farmacológicamente en las neuronas de la CPF reduce las corrientes CaV2.2 nativas. De aquí surge una pregunta central: ¿cuál es la relevancia fisiológica del efecto estimulante de la actividad constitutiva del D1R sobre CaV2.2 en la CPF? Entre las herramientas que proponemos para intervenir sobre la actividad constitutiva de D1R en la CPF se encuentran el tratamiento con agonistas inversos que son relevantes terapéuticamente (drogas antipsicóticas), manipulación genética de la expresión de D1R e interferencia de la interacción física entre D1R y CaV2.2 específicamente en las neuronas glutamatérgicas de la CPF. Las consecuencias funcionales que serán blanco de este estudio incluyen: las corrientes nativas de CaV2.2, las propiedades eléctricas de las neuronas, su respuesta sináptica y el desarrollo de plasticidad a largo plazo. Por ultimo indagaremos en el efecto de estas intervenciones sobre el desempeño de los animales en un protocolo de memoria de trabajo.