1/1/2023 - 31/12/2024
Como consecuencia de patologías como Diabetes mellitus y/o insuficiencia renal (o por envejecimiento), la pared arterial adquiere una importante carga de calcificaciones arteriales (CA). La acumulación de CA en la túnica media contribuye a la arterioesclerosis y a la alteración de la compliance arterial, incrementando el riesgo cardiovascular; mientras que en la túnica íntima las CA se asocian con lesiones ateromatosas focales avanzadas de elevado riesgo trombótico. Estudios clínicos recientes muestran una clara asociación entre la acumulación de CA y el desarrollo del Síndrome Metabólico (SM). Aunque previamente se consideraba a la CA como un proceso pasivo post-senescencia celular, en la actualidad se la entiende como un proceso de biomineralización tisular finamente regulado por múltiples mediadores. Es necesario contar con modelos preclínicos que permitan comprender la fisiopatología de estos procesos, y evaluar estrategias terapéuticas para mitigar estas patologías en una población cada vez más envejecida y dismetabólica. El modelo de SM inducido en ratas por agregado de Fructosa en el agua de bebida es muy sencillo e interesante. La Metformina es un fármaco insulino-sensibilizante muy utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de pacientes con SM que presentan insulino-resistencia, por lo que resulta de interés investigar su potencial efecto preventivo de CA asociadas al SM.La hipótesis de trabajo de este proyecto propone que el SM inducido por Fructosa, promueve la transdiferenciación osteogénica de células de músculo liso vascular (CMLV), favoreciendo en consecuencia la biomineralización de la pared arterial; y que estas alteraciones patológicas pueden prevenirse mediante un tratamiento oral con Metformina. Para probar esta hipótesis se utilizarán ratas expuestas (o no) a Fructosa y/o Metformina oral durante 4-6 semanas. Post-eutanasia se evaluarán: (a) los niveles séricos de metabolitos, marcadores de inflamación y moléculas que regulan la calcificación extracelular de tejidos blandos; (b) la predisposición ex vivo de CMLV aisladas de la aorta, a transdiferenciarse hacia un fenotipo osteoblástico; (c) en la pared de la aorta: los niveles de marcadores miocíticos, osteoblásticos, así como de reguladores de trans-diferenciación osteogénica de CMLV; y la presencia de alteraciones histológicas en la íntima y/o media; y (d) en porciones intactas de aorta, la capacidad de calcificación vascular ex vivo.