1/1/2020 - 31/12/2022
La administración de una dieta rica en fructosa a ratas normales induce alteraciones metabólicas (hipertrigliceridemia y tolerancia a la glucosa alterada -TGA-), endócrinas (insulinorresistencia ?IR-, hiperinsulinemia e hiperleptinemia), cambios en el metabolismo hepático de glúcidos y lípidos e incremento de la producción de especies reactivas del oxígeno ?EROs- e inflamación, similares a los descriptos en el Síndrome Metabólico humano. Según nuestra hipótesis de trabajo el aporte exagerado de fructosa al hígado promueve el estrés oxidativo (EO) local, con una disminución de los niveles de GSH, lo cual induce cambios metabólicos tendientes a disminuir el flujo de sustratos oxidables a la mitocondria y el consecuente EO, y una respuesta adaptativa inmuno-metabólica a dicha injuria. Asumiendo un rol central del EO, la elección del NAC (N-acetil-cisteína) como agente terapéutico se fundamenta en que, además de su conocida capacidad antioxidante y de proveer sustratos para la síntesis de GSH, tiene la capacidad de activar en hígado la vía de trans-sulfuración para la síntesis de GSH a partir de metionina y de modificar el estado tiólico de proteínas (entre ellos el receptor de TNFα), modificaciones que podrían estar implicadas en la patogénesis de las alteraciones mencionadas. En función de esta hipótesis, nuestros objetivos son: a) determinar si la administración de NAC es capaz de prevenir o revertir el estado de EO e inflamatorio c) identificar el posible rol de la acción del NAC a través de la activación de la vía de trans-sulfuración de síntesis de GSH y d) analizar los cambios en el estado tiólico de proteínas hepáticas (receptores de TNF) a través de su interacción con proteínas adaptadoras, inducidos por la administración de la dieta no saludable y su posible reversión por la administración de NAC.El alcance de los objetivos planteados aumentaría el conocimiento acerca de los posibles mecanismos desencadenantes de las alteraciones hepáticas inducidas por la administración de una dieta no saludable, en especial cambios en el estado de EO, trans-sulfuración y estado tiólico, y las estrategias de adaptación que utiliza dicho órgano frente al aporte exagerado de fructosa y del consecuente aumento del EO, IR e inflamación. Dicho conocimiento permitirá establecer estrategias de prevención y tratamiento de la obesidad y de la DT2, consecutivas a la ingestión de dietas no saludables en etapas tempranas de su desarrollo (prediabetes).