1/1/2018 - 31/12/2019
La leptospirosis, enfermedad infecciosa reemergente, es la zoonosis más importante a nivel mundial, causada por espiroquetas del género Leptospira, en Argentina existe escasa información sobre la situación epidemiológica debido a la subnotificación. Puede presentarse esporádicamente o en brotes epidémicos durante o después de inundaciones, siendo una infección potencialmente letal (la forma pulmonar severa se manifiesta por una hemorragia pulmonar masiva con una alta tasa de mortalidad) y de notificación obligatoria. Es un gran problema económico, tanto para la salud pública como para los productores de ganado, ya que el tratamiento antibiótico debe realizarse con el paciente internado y porque se producen grandes pérdidas económicas en la producción de ganado con restricciones sanitarias internacionales en el comercio exterior. El LPS de Leptospira es detectado por el ratón a través de su receptor TLR4 y TLR2, y en los humanos sólo vía TLR2, ya que el lípido A (propiedades activadoras del LPS) posee un fosfato metilado. Además posee en la membrana externa la proteína LIC11207, sólo presente en las especies patogénicas, modula la sobrevida de los neutrófilos y es reconocida por el suero de pacientes convalecientes. Aún no se ha esclarecido el rol de la respuesta inmune temprana (incluyendo los neutrófilos) en la patogénesis de la leptospirosis. Recientemente describimos por primera vez la inducción de Trampas Extracelulares de Neutrófilos (NETs) en neutrófilos humanos y murinos por parte de leptospiras, siendo éstas capaces de degradar las NETs, al parecer mediante nucleasas, aunque no se han descripto los mecanismos involucrados. Las NETs son grandes redes de ADN que forman complejos con histonas y proteínas de los gránulos, atrapando y a veces matando al patógeno. Éstas se inducen por activación de ROS y autofagia, con inhibición de apoptosis.Como objetivo general proponemos profundizar los conocimientos en la inducción de NETs y en los mecanismos de escape de Leptospira, para desarrollar nuevas estrategias de medicina traslacional en el tratamiento de casos agudos graves. Como objetivos específicos proponemos -Dilucidar los mecanismos de la activación de neutrófilos humanos precisando el rol de ROS y autofagia. -Estudiar el rol del LPS y la proteína LIC11207 de Leptospira en la activación en neutrófilos, inducción de NETs y apoptosis. -Identificar la/s nucleasa/s que promueven la evasión de Leptospira de las NETs.