1/1/2026 - 31/12/2027
La amiloidosis hereditaria por apolipoproteína A-I (apoA-I) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por el depósito extracelular de variantes mutadas de apoA-I en órganos como riñón, hígado y corazón, causando insuficiencia orgánica. Los proteoglucanos (PGs), componentes clave de la matriz extracelular (MEC), interactúan con proteínas amiloidogénicas, favoreciendo su agregación y retención. Sin embargo, los mecanismos moleculares de citotoxicidad y órgano-especificidad aún no se comprenden completamente. Dado que la composición de la MEC varía entre tejidos, esta podría influir en la interacción entre apoA-I y la MEC. Nuestra hipótesis plantea que las variantes de apoA-I interactúan de forma específica con la MEC, favoreciendo su retención y desencadenando respuestas celulares patológicas.El aporte innovador de este proyecto es el uso de modelos de cultivo celular tridimensionales (3D), que reproducen de manera más fisiológica los microambientes tisulares en comparación con los modelos 2D. Estos modelos permitirán observar cómo apoA-I interactúa con la MEC, el papel de los PGs en su retención y agregación, y si las variantes modifican el entorno celular para perpetuar su depósito.El objetivo general es desarrollar un modelo 3D para estudiar la agregación de variantes de apoA-I, su interacción con la MEC, la respuesta celular al estrés amiloidogénico y la modulación farmacológica. Objetivos específicos: purificar las variantes Arg173Pro y Trp50Arg; evaluar su adhesión en matrices 3D; analizar la respuesta inflamatoria en células THP-1; evaluar la expresión de PGs en células HaCaT; y probar compuestos antiamiloides como eprodisato y doxiciclina. La metodología incluye producción de apoA-I recombinante, diseño y caracterización de matrices 3D (colágeno y GAGs), cultivo celular en 3D, análisis por RT-PCR, microscopía y ensayos de inflamación. Este proyecto permitirá comprender los mecanismos de interacción proteína-MEC y aportar al desarrollo de nuevas terapias para amiloidosis.